Genomic Profiling Of Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer
Profilage génomique du cancer de la prostate métastatique résistant à la castration
Résumé
Prostate cancer is the most common cancer in men worldwide and the third most common cause of cancer deaths in industrialized countries. First line systemic therapy for metastatic prostate cancer usually includes androgen-deprivation therapy using surgical or pharmacological castration. Metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC) is considered incurable. Its treatment is usually based on the chemotherapy or androgen receptor pathway inhibitors (ARPIs) such as enzalutamide or abiraterone. Although ARPIs are initially effective in the majority of patients, up to 20% of patients do not benefit from them (primary resistance) and those in whom the treatment is effective eventually develop ARPI-resistant disease (secondary or acquired resistance). The mechanisms of resistance are multiple and extremely complex. Several studies have focused on primary resistance mechanisms, but there are very few studies focused on mechanisms of secondary resistance. Previous studies, a majority of which used preclinical models, suggested that alterations in the androgen receptor itself such as splice variants (particularly AR-V7) are associated with primary and secondary resistance. However, this biomarker is not used in routine practice. Activation of alternative signaling pathways may also be responsible for resistance. Additional mechanisms of resistance, although still poorly known and studied, include epigenetic modifications and activation of other transcription factors.The aim of this thesis was to study the mechanisms of resistance to the new ARPIs in patients with mCRPC. To do so, we developed a prospective study (MATCH-R) to collect tumor biopsies from patients treated with ARPIs. Exome and transcriptome sequencing were performed. The relationships between genomic alterations and the occurrence of resistance to ARPIs were analyzed. The results suggest that primary resistance to ARPIs results from the activation of several biological pathways including those related to (1) a reduction in AR pathway activity (2) activation of the epithelial-mesenchymal transition and stem cell program, and (3) activation of the Hedgehog (Hh) signaling pathway protein, suggesting a potential benefit of Hh pathway inhibition among patients with Hh activation. DNA abnormalities that may cause primary resistance have not yet been identified. Collection of multiple samples at the time of secondary resistance allowed characterization of the clonal evolution of these tumors, which essentially follows a "branching" evolutionary pattern with sequential acquisition of important new gene alterations (AR, PTEN, RB1). Transcriptome analysis shows the activation of signaling pathways involved in cell proliferation and pathways leading to neuroendocrine differentiation. Further research is needed to validate these results in independent studies at the mCRPC stage or at earlier stages given the earlier use of ARPIs, particularly in the situation of hormone-sensitive prostate cancer.Ongoing work is underway in the laboratory with preclinical experimental models to functionally validate the potential value of Hh inhibitors that are already used in the treatment of other cancer in order to develop targeted therapeutic options.
Le cancer de la prostate est le cancer le plus fréquent et constitue la troisième cause de décès par cancer chez l'homme dans les pays industrialisés. Le traitement systémique de première intention des formes métastatiques consiste en une thérapie de déprivation androgénique par castration chirurgicale ou médicamenteuse. Le cancer de la prostate métastatique résistant à la castration (mCRPC) est considéré comme incurable. Son traitement repose sur de la chimiothérapie ou des inhibiteurs de la voie du récepteur des androgènes (ARPIs) tels que l'enzalutamide ou l'abiratérone. Même si les ARPIs sont efficaces initialement chez la majorité des patients, environ 20% des patients n'en tirent pas bénéfice (résistance primaire) et ceux chez qui le traitement est efficace finissent par développer une maladie résistante aux ARPIs (résistance secondaire ou acquise). Les mécanismes de résistance sont multiples et extrêmement complexes. Plusieurs études se sont concentrées sur les mécanismes de résistance primaire, mais il existe très peu d'études axées sur les mécanismes de résistance secondaire. Des études antérieures, dont une majorité utilisant des modèles précliniques, ont suggéré que les altérations du récepteur aux androgènes lui-même telles que les variants d'épissage (en particulier AR-V7) sont associés à la résistance primaire et secondaire. Cependant, ce biomarqueur n'est pas utilisé en pratique courante. L'activation de voies de signalisation alternatives peut être également responsable de la résistance. D'autres mécanismes de résistance, encore peu connus et étudiés, incluent des modifications épigénétiques et l'activation d'autres facteurs de transcription.L'objectif de cette thèse était d'étudier les mécanismes de résistance aux ARPIs chez les patients atteints de mCRPC.Pour cela, nous avons développé une étude prospective (MATCH-R) permettant de réaliser des biopsies tumorales de patients traités par des ARPIs au stade métastatique. Un séquençage de l'exome et du transcriptome ont été réalisés. Les relations entre les anomalies génomiques et la survenue de résistance aux ARPIs ont été analysées.Les résultats suggèrent que la résistance primaire aux ARPIs résulte de l'activation de plusieurs phénomènes biologiques incluant (1) une réduction de l'activité de la voie du RA (2) une activation de la transition-épithélio-mésenchymateuse et de programmes de cellules souches, et (3) l'activation de la voie de signalisation Hedgehog (Hh), suggérant un bénéfice potentiel de l'inhibition de la voie Hh chez les patients présentant une activation Hh. Aucune anomalie liée à l'ADN est associée à la résistance primaire. La collection de plusieurs échantillons au moment de la résistance secondaire a permis de caractériser l'évolution clonale de ces tumeurs qui suit essentiellement un modèle d'évolution « en branche » avec acquisition séquentielle de nouvelles altérations de gènes importantes (AR, PTEN, RB1). L'analyse du transcriptome montre l'activation de voie de signalisation impliquée dans la prolifération cellulaire et de voies conduisant à une différenciation neuro-endocrine.Les résultats de cette étude doivent être confirmés par des études indépendantes au stade mCRPC ou à des stades moins avancés compte-tenu de l'utilisation plus précoces des ARPIs en particulier dans la situation de cancer de la prostate hormono-sensible.Des travaux sont en cours au laboratoire pour valider fonctionnellement l'intérêt potentiel des inhibiteurs de Hh qui sont déjà utilisés dans le traitement de plusieurs cancers et développer des options thérapeutiques ciblées.
| Origine | Version validée par le jury (STAR) |
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